Wznowa po przeszczepie – co wtedy?

Allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) jest niejednokrotnie jedyną dostępną metodą ratującą życie u pacjentów z chorobami nowotworowymi (np. białaczki, chłoniaki) oraz nienowotworowymi (np. złożone niedobory odporności, anemia aplastyczna). U dzieci chorujących na ostrą białaczkę limfoblastyczną allo-HSCT jest metodą umożliwiającą wyeliminowanie wszystkich komórek nowotworowych, a tym samym metodą umożliwiającą całkowite wyleczenie pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu choroby po zastosowaniu konwencjonalnej chemioterapii. Pierwsza zakończona sukcesem transplantacja komórek hematopoetycznych miała miejsce już ponad 50 lat temu.

Przygotowanie do procedury transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych

ZNALEZIENIE DAWCY SZPIKU

Elementem koniecznym do przeprowadzenia procedury allo-HSCT jest znalezienie dawcy komórek krwiotwórczych (potocznie nazywanym dawcą szpiku) dla chorego pacjenta. Najważniejszym czynnikiem branym pod uwagę podczas doboru dawcy komórek macierzystych jest zgodność w układzie HLA między dawcą i biorcą. Wraz ze wzrostem zgodności w układzie HLA zwiększa się prawdopodobieństwo sukcesu przeszczepu. Jednak w przypadku chorób nowotworowych dodatkowy efekt leczniczy może wynikać z wystąpienia reakcji przeszczep przeciwko białaczce (GVL, graft versus leukemia), dlatego możliwy jest czasem wybór dawcy z niewielką niezgodnością w układzie HLA. Najbardziej pożądanym dawcą jest biologiczne zgodne w układzie HLA rodzeństwo pacjenta, a w następnej kolejności dawca niespokrewniony. W większości przypadków allo-HSCT przeprowadza się pobierając z krwi obwodowej krwiotwórcze komórki macierzyste od dawcy niespokrewnionego (tzw. zgodny dawca niespokrewniony (MUD, matched unrelated donor).

DOSTĘP NACZYNIOWY

Elementem koniecznym do przeprowadzenia allo-HSCT jest uzyskanie dostępu naczyniowego. U biorców preferowane są centralne cewniki żylne. Dzięki nim nie trzeba zakładać jednorazowych dojść żylnych oraz wykonywać nakłuć, aby podać leki lub pobrać krew do badań, przez co zwiększa się komfort pacjentów. Do centralnych cewników żylnych zaliczamy port naczyniowy oraz cewnik centralny typu Broviac. Zakładane są one w znieczuleniu ogólnym (kiedy dziecko jest głęboko uśpione), dzięki czemu dziecko nie odczuwa bólu. Ich obecność jest również dla dziecka całkowicie bezbolesna i mogą być używane wiele miesięcy.

PRZYGOTOWANIE BIORCY DO PROCEDURY

Procedura allogenicznego przeszczepienia komórek hematopoetycznych (czy to ze szpiku kostnego, krwi obwodowej, czy krwi pępowinowej) jest dużym obciążeniem dla pacjenta, w związku z tym dziecko musi być w stosunkowo dobrej kondycji, aby zabieg mógł być bezpiecznie wykonany.

Lekarz oddziału przeszczepowego zapoznaje się dokładnie z historią choroby pacjenta, wraz z lekarzem prowadzącym w ośrodku macierzystym określa wskazania i zasadność wykonania HSCT. Przed zabiegiem musi dokładnie ocenić stan zdrowia pacjenta, który ma być poddany allo-HSCT tj. musi ocenić serce (konsultacja kardiologiczna), płuca, wątrobę, nerki oraz stan jamy ustnej (konsultacja stomatologiczna). Konieczne jest wykluczenie infekcji, nawet tych utajonych, poprzez m.in pobranie posiewów krwi, moczu, kału, wymazu z wkłucia centralnego, wymazu z jamy ustnej. Pobiera się również krew, aby wykluczyć infekcje wirusowe i grzybicze.

Przed transplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych odbywa się długa rozmowa lekarza prowadzącego z rodzicami pacjenta mająca na celu wytłumaczenie całego procesu transplantacji oraz wyjaśnienie ewentualnych wątpliwości. Rozmowa ta kończy się podpisaniem przez rodziców świadomej pisemnej zgody na przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych u ich dziecka.

LEKI – PROFILAKTYKA PRZED ALLO-HSCT

Każdemu dziecku, które zostanie przyjęte na oddział przeszczepowy zostaną zalecone leki konieczne do bezpiecznego przeprowadzenia procedury allo-HSCT. Część z nich dzieci przyjmują już w trakcie leczenia onkologicznego. Należą do nich zwykle: trimetoprim-sulfametoksazol jako profilaktyka pneumocystozy, posakonazol jako profilaktyka przeciwgrzybicza (przeciwpleśniowa), acyklowir- lek przeciwwirusowy (profilaktyka infekcji HSV i VZV – półpaśca), ewentualnie kwas ursodeoksycholowy jako profilaktyka choroby wenookluzyjnej wątroby lub ciprofloksacyna jako profilaktyka krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Dodatkowo, aby maksymalnie zminimalizować toksyczne działanie kondycjonowania na śluzówkę jamy ustnej i skórę zaleca się ich intensywną pielęgnację (płukanie jamy ustnej specjalnymi płynami – Caphosol, Fomukal oraz smarowanie skóry emolientami). Lista leków wydłuża się oczywiście o leki własne pacjenta.

KONDYCJONOWANIE

Kolejnym elementem koniecznym do przeprowadzenia allo-HSCT jest dobór odpowiedniego kondycjonowania. W chorobach nienowotworowych celem kondycjonowania jest zniszczenie „chorego” szpiku pacjenta oraz uzyskanie „miejsca” dla komórek krwiotwórczych dawcy. W chorobach nowotworowych głównym celem jest usunięcie lekoopornych komórek nowotworowych poprzez zastosowanie wysokodawkowej chemioterapii (Cyklofosfamid, Busulfan, Etopozyd, Fludarabina) i/lub radioterapii całego ciała (TBI, total body irradiation). Dodatkowo dzięki kondycjonowaniu dochodzi do wytłumienia układu odpornościowego, co zmniejsza ryzyko odrzucenia przeszczepionych komórek hematopoetycznych. Dni, w których dziecko jest poddawane kondycjonowaniu odlicza się wstecznie do doby „0”, w której podaje się materiał przeszczepowy (np. doba „-3” przed allo-HSCT, doba „-2” przed allo-HSCT, doba „-1” przed allo-HSCT). Kondycjonowanie trwa zwykle 7dni. Zazwyczaj w tym okresie dziecko czuje się dość dobrze, jest aktywne, ma dobry apetyt, jednak mimo to musi być zachowany reżim sanitarny – przebywa się już w odpowiednio przygotowanej do allo-HSCT sali ze specjalnymi filtrami powietrza wraz z jednym rodzicem/opiekunem. Niemniej jednak, część dzieci może mieć słaby apetyt, nudności, wymiotować, odczuwać ból np. jamy ustnej lub brzuszka. Na tym etapie może pojawić się tzw. mucositis, czyli zapalenie śluzówek. Dziecko może stracić włosy, które odrosną po kilku miesiącach. Od doby „-1” każda osoba, która wchodzi do sali dziecka musi mieć specjalny, jednorazowy fartuch, maseczkę, rękawiczki, czepek oraz dokładnie dezynfekować ręce – tak pozostanie do momentu tzw. „otwarcia sali”, czyli zwykle dnia w którym liczba granulocytów przekroczy 500/μL (około 12-16 dni po allo-HSCT).

Procedura transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych

Dzień, w którym zostanie podany materiał przeszczepowy nazywany jest dniem „0”. Materiał przeszczepowy od dawcy podaje się w postaci wlewu kroplowego (wygląda jak przetoczenie np. krwi/płytek), który może trwać w zależności od ilości materiału do kilku godzin. Przed podłączeniem materiału przeszczepowego dziecku podaje się leki przeciwhistaminowe (zwykle Clemastin) oraz hydrokortyzon, aby uniknąć reakcji alergicznych. W tym okresie dzieci są zwykle w dobrym stanie klinicznym i rzadko występują komplikacje.

Okres po transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych

Po allo-HSCT odliczamy dni „+1” po HSCT, „+2” po HSCT , „+3” po HSCT itd. Infuzja komórek macierzystych od dawcy umożliwia odbudowanie układu hematopoetycznego biorcy przeszczepu. Proces ten trwa kilka tygodni, dlatego konieczne jest w tym czasie podawanie pacjentom preparatów płytek krwi, krwinek czerwonych oraz składników osocza. Ze względu na brak granulocytów pacjentom po HSCT podaje się czynnik wzrostu granulocytów (G-CSF), aby przyspieszyć proces odbudowy układu białkokrwinkowego i tym samym zmniejszyć ryzyko infekcji. G-CSF podaje się od doby +5 lub +7 po allo-HSCT do momentu pojawienia się min. 500/µl granulocytów we krwi pacjenta. Pierwsze kilkanaście dni po allo-HSCT są często trudne dla pacjentów – dzieci mogą goraczkować, mieć zapalenie śluzówek, ból jamy ustnej, nudności, wymioty, odmawiać jedzenia (nierzadko wymagają żywienia pozajelitowego). Dolegliwości te zwykle zanikają kiedy dziecko zaczyna produkowac własne granulocyty.

Możliwe powikłania procedury transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych

W okresie okołoprzeszczepowym i poprzeszczepowym po allo-HSCT mogą wystąpić powikłania. Wczesne powikłania po HSCT są głównie związane z toksycznością stosowanego kondycjonowania, infekcjami, reakcjami immunologicznymi oraz grupą chorób związanych z zaburzeniami śródbłonka naczyniowego¹.

CHOROBA PRZESZCZEP PRZECIWKO GOSPODARZOWI

Jednym z najczęstszych powikłań po allo-HSCT jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi dotykająca około 30-70% biorców^2,3. Wyróżniamy jej dwie formy: ostrą (aGvHD, acute Graft versus Host Disease) oraz przewlekłą (cGvHD, chronic Graft versus Host Disease). Dawniej podział opierał się na kryterium czasu wystąpienia objawów od HSCT, i tak aGvHD rozpoznawano jeśli objawy pojawiły się poniżej 100 dni od HSCT, natomiast cGvHD jeśli objawy pojawiły się powyżej 100 dni od HSCT². Niemniej, istnieją sytuacje, w których aGvHD może wystąpić po upływie 100 dni od allo-HSCT, co ma miejsce jeśli na przykład zostanie zastosowane kondycjonowanie o obniżonej intensywności⁴.

Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGVHD) dotyczy około połowy pacjentów poddanych allo-HSCT. Przyczyna wystąpienia aGVHD jest procesem złożonym, związanym m.in. z tym, że przeszczepione limfocyty T dawcy odbierają organizm biorcy jako „obcy”, więc zaczynają go atakować. Objawy aGVHD mogą dotyczyć skóry, wątroby lub przewodu pokarmowego, rzadziej narządu wzroku lub błony śluzowej jamy ustnej i należą do nich: wysypka plamista/grudkowa/rumieniowa/pęcherzowa/erytrodermia, podwyższona aktywność transaminaz wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny, biegunka, utrata masy ciała, nudności, wymioty, bóle brzucha lub krwawienie do przewodu pokarmowego⁵. W związku z tym w okresie po allo-HSCT lekarz prowadzący codziennie bada dziecko i pyta rodziców o niepokojące objawy (np.: biegunka lub jakiekolwiek zmiany na skórze), dodatkowo m.in dwa, trzy razy w tygodniu ocenianie są parametry wątrobowe chorego, takie jak bilirubina, transaminazy oraz układ krzepnięcia. Aby obniżyć ryzyko wystąpienia aGVHD u wszystkich pacjentów poddawanych procedurze allo-HSCT podaje się leki takie jak np. cyklosporyna A, metotreksat, mykofenolan mofetilu, takrolimus, globulina antytymocytarna (ATG). Ich celem jest tzw. profilaktyczna immunosupresja, która poprzez zmniejszenie aktywacji limfocytów T, zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi⁶. Jeśli jednak wystąpią objawy aGvHD, to jej leczenie polega w pierwszej kolejności na systemowej podaży kortykosterydów, standardowo prednizolon lub metyloprednizolon w dawce 1-2mg/kg/dobę. Niestety sterydoterapia może czasem doprowadzić do wystąpienia powikłań takich jak m.in. osteopenia, immunosupresja, hiperglikemia i reaktywacja wirusów. Mimo stosowania sterydów niektórzy pacjenci nadal mają objawy aGVHD lub ich stan kliniczny się pogarsza – mówimy wtedy o sterydoopornej postaci aGVHD, która występuje u około 30-60% chorych. Na szczęście obecnie znanych jest wiele metod leczenia sterydoopornej postaci aGVHD takie jak: przeciwciała monoklonalne (etanercept, basilliksymab), mykofenolan mofetilu, globulinę antytymocytową (ATG), komórki mezenchymalne oraz fotoferezy pozaustrojowe (ECP)⁷.

Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

Objawy przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) mogą dotyczyć jednego lub wielu narządów jednocześnie. Zmiany w cGVHD w obrębie skóry to zmiany atroficzne i barwnikowe, wykwity przypominające liszaj płaski, wykwity przypominające twardzinę, zmiany sklerotyczne lub zmiany przypominające liszaj twardzinowy. Depigmentacja (utrata normalnej barwy skóry) jest typowo widoczna w skórnej postaci cGVHD. Może wystąpić również: upośledzenie wytwarzania potu z powodu utraty gruczołów potowych, rumień, wysypka grudkowo-plamkowa, świąd, zmiany w obrębie paznokci (podłużne bruzdy, nadmiernie łamliwie i rozdwojone paznokcie, odwarstwienie się płytki paznokcia od łożyska, wypadanie paznokci), zmiany w obrębie skóry głowy (blizny, łysienie niebliznowaciejące, utrata włosów, przedwczesne siwienie, cienkie włosy), zmiany w obrębie ust (zmiany przypominające liszaj płaski, leukoplakia – białawe, regularne ogniska o wyraźnych granicach i gładkiej powierzchni, zmniejszony zakres ruchów w obrębie ust, suchość jamy ustnej, zanik błony śluzowej, owrzodzenia, zapalenie dziąseł, zapalenie błon śluzowych), zmiany występujące w obrębie oczu (suchość oczu, uczucie piasku pod oczami, zapalenie spojówek, suche zapalenie rogówki i spojówki, fotofobia, przebarwienia okołooczodołowe, rumień powieki z obrzękiem), zmiany w obrębie narządów rodnych, zmiany w obrębie układu pokarmowego (zwężenie przełyku, nudności i wymioty, anoreksja, utrata masy ciała, biegunki, wzrost stężenia bilirubiny, fosfatazy zasadowej, ALT, AST, cholestaza, ostre zapalenie wątroby), zmiany w obrębie płuc (zarostowe zapalanie oskrzelików), zmiany w obrębie układu kostnoszkieletowego (zapalenia powięzi, sztywności stawów, zapalenie mięśni ze zwiększoną aktywnością enzymów mięśniowych), zmiany hematologiczne (cytopenia, limfopenia (≤500/μL), hipo- lub hipergammaglobulinemia, trombocytopenia <100 000 μL)⁸.

CHOROBA WENOOKLUZYJNA WĄTROBY (VOD)

Przyczyna wystąpienia VOD może być związana z zastosowanym kondycjonowaniem przed HSCT (głównie po podaniu busulfanu) oraz napromienianiu całego ciała – TBI. W wyniku tej choroby może dojść do wodobrzusza, powiększenia wątroby, wzrostu bilirubiny, przyrostu masy ciała oraz wystąpienia spadku liczby płytek krwi wymagającego codziennych transfuzji. W ramach profilaktyki wystąpienia VOD stosuje się kwas ursodeoksycholowy, jak również defibrotyd.

TOKSYCZNOŚCI NARZĄDOWE

Procedura allo-HSCT może wpłynąć na wystąpienie toksyczności narządowych. Czynniki ryzyka zwiększające prawdopodobieństwo niewydolność wielonarządowej to m.in. wiek biorcy, choroby biorcy przed przeszczepieniem komórek macierzystych, stopień niezgodności w układzie HLA, rodzaj zastosowanego kondycjonowania, obecność ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Niewydolność oddechowa jest główną przyczyną hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii biorców przeszczepów i jest najczęściej spowodowana zespołem ostrej niewydolności oddechowej w przebiegu infekcji oraz krwawieniem pęcherzykowym^1,9. U biorców przeszczepu może wystąpić również obrzęk płuc spowodowany infuzją preparatów krwiopochodnych oraz płynoterapią w okresie kondycjonowania oraz po HSCT. Dlatego niezmiernie ważne jest monitorowanie bilansu płynów oraz wagi pacjentów. Powikłania mogą dotyczyć również innych narządów takich jak serce, nerki oraz wątroba. Powikłania sercowe występują w wyniku toksyczności leków (m.in. cyklofosfamid), sepsy lub przeciążenia płynowego, a objawiają się głównie arytmią, w tym migotaniem przedsionków oraz zapaleniem osierdzia². Powikłania nerkowe związane są głównie z nefrotoksycznością leków takich jak np. cyklosporyna, antybiotyków aminoglikozydowych, wankomycyny, foskarnetu, cidofowiru lub acyklowiru. Mogą być również konsekwencją sepsy lub hipotensji. Istotnym elementem opieki potransplantacyjnej jest zatem pomiar stężenia cyklosporyny (w naszej klinice odbywa się on dwa razy w tygodniu, a w razie potrzeby częściej). Powikłania wątrobowe mogą być natomiast spowodowane przez sepsę, chorobę wenookluzyjną wątroby, toksyczność leków (cyklosporynę, flukonazol, amfoterycyna B), GvHD, infekcje grzybicze i wirusowe oraz żywienie pozajelitowe².

POWIKŁANIA INFEKCYJNE

Powikłania infekcyjne wynikają przede wszystkim z tego, że układ immunologiczny biorcy musi mieć czas aby się odbudować po przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych.

Rodzaj zakażeń grożących pacjentowi po transplantacji zmienia się w czasie po HSCT i wynika z procesu odnowy. W początkowym okresie, w którym pacjent jest w aplazji po kondycjonowaniu, dominują zakażenia bakteryjne. Najczęściej związane są z własną florą bakteryjną. W okresie po odnowie granulocytarnej największym zagrożeniem dla biorcy przeszczepu są zakażenia wirusowe, tzw. reaktywacje zakażeń wywołanych w przeszłości (wirus cytomegalii, Epsteina-Barr, adenowirus, poliomawirus BK). W fazie późnej (>100 dni po HSCT), gdy dochodzi do stopniowej rekonstytucji układu odpornościowego, zwiększone jest ryzyko zakażeń wirusowych oraz tzw. bakteriami posiadającymi otoczkę. Najbardziej narażeni są pacjenci borykający się z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi. U tych dzieci proces odnowy układu immunologicznego jest opóźniony i znacząco zaburzony.

Moment wyjścia do domu

Zwykle około miesiąca – dwóch po transplantacji dziecko może zostać bezpiecznie wypisane do domu. Główne kryteria, które powinny być spełnione to: osiągnięte właściwe stężenie cyklosporyny, niezależność od transfuzji (rzadziej niż 1 x tygodniu), brak reaktywacji wirusów wymagającej leczenia, dobry stan ogólny. Początkowo raz w tygodniu konieczne będą kontrole w Poradni Przeszczepowej. Z biegiem czasu wizyty mogą odbywać się w dłuższych odstępach czasu. W trakcie wizyty oceniany jest stan pacjenta w badaniu lekarskim, wykonywane są badania krwi (ocena funkcjonowania narządów wewnętrznych, stężenia cyklosporyny, chimeryzmu).

Co zrobić, gdy po transplantacji wystąpi wznowa białaczki limfoblastycznej?

Wznowa ostrej białaczki po przeszczepieniu nie oznacza zakończenia leczenia. W przypadku białaczki rozwijającej się z prekursorów limfocytów B (pB-ALL) dysponujemy nową, skuteczną bronią, jaką jest terapia limfocytami CAR-T ¹⁰. Od września 2021 roku wszystkie dzieci, u których wystąpiła wznowa pB-ALL po allo-HSCT, jeżeli spełniają pozostałe kryteria, mogą zostać włączone do programu lekowego leczenia limfocytami CAR-T. Komórki CAR-T to własne limfocyty T pacjenta, do których wprowadza się zmodyfikowany receptor rozpoznający antygen CD-19, obecny na limfocytach B i ich prekursorach, w tym na komórkach nowotworowych. Dzięki temu, tak „zaprogramowane” limfocyty T, po ponownym podaniu ich dziecku, są w stanie krążyć we krwi, namnażać się i niszczyć komórki blastyczne. Cały proces terapii rozpoczyna się od wyizolowania z krwi dziecka limfocytów T, poprzez zabieg zwany aferezą. Jest to procedura bezbolesna, wymagająca jedynie osobnego wkłucia separacyjnego, zakładanego, podobnie jak inne, w znieczuleniu ogólnym. Wyizolowane limfocyty są wysyłane do specjalnego laboratorium, a w oczekiwaniu na ich powrót, chory otrzymuje indywidualnie dobraną chemioterapię, tzw. „pomostową”. Gdy nadchodzi czas podania komórek CAR-T, dziecko ponownie przyjmowane jest do Oddziału Przeszczepowego. Podobnie jak przed przeszczepieniem, pobyt rozpoczyna się od wykonania wszystkich niezbędnych badań, a następnie podania chemioterapii. W przypadku terapii CAR-T trwa ona 4 dni i nie prowadzi do takiej aplazji szpiku, jak ta przed transplantacją. W dniu „0” podaje się limfocyty CAR-T. Do najczęściej obserwowanych powikłań po podaniu komórek należy nadmierna aktywacja układu immunologicznego (tzw. zespół uwalniania cytokin), mogąca objawiać się m.in. gorączką, spadkiem ciśnienia, niedotlenieniem czy zaczerwienieniem skóry. W cięższych przypadkach jest to powikłanie potencjalnie śmiertelne. Drugim istotnym powikłaniem jest neurotoksyczność. Jeżeli u dziecka po podaniu limfocytów CAR-T nie występują żadne komplikacje, ok. 14 doby planuje się wypis do domu. Pierwsza wizyta kontrolna odbywa się w dobie +28, gdzie konieczne jest wykonanie kontrolnej punkcji szpiku. Kolejne wizyty planuje się ok. raz w miesiącu, w ramach Poradni Przeszczepowej lub gdy wypada ona w terminie punkcji szpiku, w ramach Oddziału.

W przypadku, gdy u dziecka po przeszczepieniu mamy do czynienia ze wznową białaczki wywodzącej się z prekursorów limfocytów T (T-ALL) sprawa jest nieco trudniejsza. W tym przypadku nie dysponujemy jeszcze bowiem terapią CAR-T. Celem leczenia jest wówczas wykonanie drugiej transplantacji, co poprzedzone jest terapią reindukcyjną z nelarabiną lub wysokimi dawkami cyklofosfamidu.

Piśmiennictwo

1. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: Joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the Center for International Blood and Marrow Transplant Res. Biol Blood Marrow Transplant. 2006. doi:10.1016/j.bbmt.2005.09.012

2. Jennifer Treleaven A. John Barrett. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Clinical Practice. Churchill Livingstone; 2009. doi:https://doi.org/10.1016/C2009-0-32622-7

3. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015. doi:10.1016/j.bbmt.2014.12.001

4. Vigorito AC, Campregher P V., Storer BE, et al. Evaluation of NIH consensus criteria for classification of late acute and chronic GVHD. Blood. 2009. doi:10.1182/blood-2009-03-208983

5. Cutler C, Antin JH. Manifestations and Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease. In: Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Fifth Edition. ; 2016. doi:10.1002/9781118416426.ch83

6. Oostenbrink LVE, Jol-Van Der Zijde CM, Kielsen K, et al. Differential elimination of anti-thymocyte globulin of Fresenius and genzyme impacts T-cell reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00315

7. Xhaard A, Rocha V, Bueno B, et al. Steroid-Refractory Acute GVHD: Lack of Long-Term Improved Survival Using New Generation AnticytokineTreatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2012. doi:10.1016/j.bbmt.2011.06.012

8. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005. doi:10.1016/j.bbmt.2005.09.004

9. Scaglione S, Hofmeister CC, Stiff P. Evaluation of pulmonary infiltrates in patients after stem cell transplantation. Hematology. 2005. doi:10.1080/10245330500180711

10. Marschollek P., Liszka K., Mielcarek-Siedziuk, M, et al. Praktyczne aspekty terapii CAR-T u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B w Polsce: rekomendacje Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej. Przegląd Pediatryczny. 2022. 51(1).

lek. Izabella Miśkiewicz-Migoń, lek. Justyna Miśkiewicz-Bujna, lek. Paweł Marschollek, dr n. med. Iwona Dachowska-Kałwak, prof. dr hab. Krzysztof Kałwak

Dowiedz się więcej: