Zespoły mielodysplastyczne u dzieci (MDS)

Wprowadzenie

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) u dzieci stanowią grupę bardzo rzadkich chorób szpiku kostnego wykrywanych w Polsce u 5-10 dzieci rocznie. MDS objawia się niskimi wartościami morfologii (niedokrwistością, małopłytkowością i neutropenią) i obecnością nieprawidłowych komórek w rozmazach krwi lub szpiku. MDS mogą wystąpić jako choroba pierwotna lub być spowodowane przez wcześniejsze leczenie za pomocą chemioterapii lub radioterapii. Część przypadków rozwija się na podłożu zespołów wrodzonych lub po leczeniu anemii aplastycznej.

Objawy kliniczne

Przy rozpoznaniu MDS u dziecka można wykryć osłabienie, wybroczyny i krwawienia, gorączkę i zakażenia. U dzieci z chorobami wrodzonymi mogą wystąpić wady rozwojowe (np. niedorozwój lub zaburzenia budowy kciuka i kości promieniowej, małoocze, niedobór wagi i wzrostu, niepełnosprawność umysłową).

Czynniki ryzyka i przebieg kliniczny

MDS w ciągu kilku tygodni do wielu lat od rozpoznania może zmienić się w ostrą białaczkę szpikową. Obserwowane są sytuacje, w których dochodzi do spontanicznej poprawy wyników hematologicznych i zmniejszenia się liczby komórek nowotworowych w szpiku bez leczenia.

W przebiegu MDS obserwuje się postępujące pogorszenie pracy szpiku- neutropenia prowadzi do ciężkich i zagrażających życiu zakażeń, małopłytkowość i niedokrwistość stwarzają konieczność przetoczeń preparatów krwi. Pacjenci wymagający wielokrotnych transfuzji preparatów erytrocytarnych gromadzą zbyt dużo żelaza i wymagają podawania leków usuwających żelazo z organizmu.

Badania diagnostyczne

W diagnostyce MDS dominującą rolę pełnią badania laboratoryjne. Do postawienia rozpoznania konieczne jest wykonanie 2 punkcji i trepanobiopsji szpiku w odstępie 2 tygodni. W przypadku powiększenia wątroby, śledziony, nacieków skórnych lub dziąseł, lub przy pogorszeniu wyników morfologii krwi (małopłytkowość lub anemia wymagająca przetoczeń, hiperleukocytoza powyżej 20 tys/uL) – powtarza się diagnostykę z powodu niebezpieczeństwa wystąpienia ostrej białaczki szpikowej.

Leczenie

Leczenie MDS u dzieci w większości wypadków wymaga przeszczepienia szpiku od zdrowego dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego. Zespoły mielodysplastyczne po chemioterapii, radioterapii lub po leczeniu anemii aplastycznej zawsze wymagają leczenia za pomocą przeszczepienia szpiku.

W pewnych przypadkach bez nieprawidłowości genetycznych i z bezpiecznymi wynikami morfologii krwi, można prowadzić postępowanie obserwacyjne.

Leczenie immunoablacyjne

U dzieci z podtypem MDS bez nadmiaru blastów i bez niekorzystnych czynników genetycznych, jeśli nie posiadają zgodnego rodzinnego dawcy szpiku, można przeprowadzić przeszczepienie szpiku od zgodnego dawcy niespokrewnionego lub wykonać leczenie immunoablacyjne jak w ciężkiej anemii aplastycznej.

Chemioterapia

Dzieci z MDS mogą odpowiedzieć na standardową chemioterapię stosowaną w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, ale odpowiedź nie jest trwała i obserwuje się wyższą częstość powikłań ponieważ szpik kostny gorzej się regeneruje po chemioterapii. Przed przeszczepieniem szpiku dzieci mogą być leczone chemioterapią, ale celem nie jest uzyskanie remisji, tylko zmniejszenie liczby komórek nowotworowych.

Allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego

Jedynym skutecznym leczeniem MDS jest przeszczepienie szpiku od zgodnego dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego, spokrewnionego haploidentycznego lub z krwi pępowinowej. U dzieci do przeszczepienia szpiku podaje się w zależności od podtypu MDS kombinacje leków treosulfan-fludarabina-tiotepa lub busulfan-cyklofosfamid-melfalan. Dzieci z zespołami wrodzonymi, jak anemia Fanconiego, mogą mieć specjalną terapię do przeszczepu. Na podstawie danych międzynarodowej grupy EWOG zajmującej się leczeniem MDS u dzieci, wyleczalność po allogenicznym przeszczepieniu szpiku w MDS standardowego ryzyka wynosi 95%, a w podtypach wysokiego ryzyka (z nadmiarem blastów) osiąga 33-68%. Pacjenci po przeszczepieniu szpiku są objęci opieką medyczną przez wiele lat, aby można było wcześnie wykryć i leczyć możliwe powikłania po leczeniu.

Co powinny otrzymać dzieci leczone z powodu MDS?

1. Przed przeszczepem dzieci mogą otrzymywać pozakonazol, który obniża ryzyko grzybic.

2. Dzieci otrzymujące wiele przetoczeń czerwonych krwinek mogą otrzymywać leki usuwające nadmiar żelaza. To leczenie może być potrzebne również po przeszczepie.

3. Należy regularnie kontrolować morfologię, zwłaszcza jeśli dziecko wymaga przetoczeń krwi.

Młodzieńcza białaczka mielomonocytowa

Młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML) jest występującym u dzieci rzadkim nowotworem szpiku wykrywanym w Polsce u 5 dzieci rocznie. U 90% dzieci z JMML stwierdza się mutacje genów KRAS, NRAS, PTPN11, CBL lub występuje wrodzona choroba – neurofibromatoza (nerwiakowłókniakowatość).

Objawy kliniczne

U dzieci z JMML występują osłabienie, wybroczyny i krwawienia, gorączka i zakażenia. W badaniu lekarz można stwierdzić powiększoną śledzionę, wątrobę i węzły chłonne. Dzieci mogą mieć duszność i kaszel.

U dzieci z wrodzonymi zespołami mogą wystąpić objawy neurofibromatozy lub rasopatii, w tym wady serca, nieprawidłowe rysy twarzy, upośledzenie wzrostu, zaburzenia psychiczne, wady kostne, znamiona skórne typu cafe-au-lait i żółtaki młodzieńcze (xanthogranuloma juvenile).

Badania diagnostyczne

W diagnostyce MDS dominującą rolę pełnią badania laboratoryjne krwi i szpiku kostnego. Bardzo ważne są badania genetyczne, ponieważ od nich zależy sposób dalszego leczenia.

Czynniki ryzyka i przebieg kliniczny

JMML ma bardziej agresywny przebieg u dzieci z nabytą mutacją PTPN11 lub dzieci z neurofibromatozą (NF1) niż w innych podtypach.

Jedynie w przypadku chorych z mutacją NRAS i prawidłowym stężeniem HbF można zaobserwować długotrwałe przeżycia bez konieczności przeszczepiania szpiku kostnego.

U 10% pacjentów z zespołem Noonan lub innymi rasopatiami, w tym z konstytucjonalną mutacją CBL, stwierdza się przypominający JMML przejściowy zespół mieloproliferacyjny, który przeważnie przebiega łagodnie bez leczenia lub wymaga jedynie przejściowego zastosowania leczenia cytoredukcyjnego.

Leczenie

Większość dzieci z JMML wymaga leczenia w postaci przeszczepienia szpiku od zgodnego dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego, spokrewnionego haploidentycznego lub z krwi pępowinowej. Do czasu przeszczepienia szpiku jest stosowana chemioterapia. Leczenie dzieci z konstytucjonalną mutacją CBL, przejściowym zespołem mieloproliferacyjnym w przebiegu rasopatii i w podtypie JMML z mutacją NRAS oraz prawidłowym stężeniem HbF przeważnie jest ograniczone do obserwacji lub jedynie chemioterapii.

Chemioterapia

U dzieci z JMML konieczne jest stosowanie chemioterapii za pomocą merkaptopuryny lub azacytydyny, żeby zmniejszyły się narządy i obniżyła się liczba leukocytów. Merkaptopuryna jest podawana codziennie doustnie. Nowszym lekiem jest azacytydyna, która jest podawana przez 7 dni co miesiąc, ale może nie działać w niektórych typach białaczki. Czasem dzieci wymagają leczenia za pomocą schematów chemioterapii stosowanych w ostrej białaczce szpikowej.

Allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego

Do przeszczepienia szpiku w zależności od podtypu JMML podaje się kombinacje leków treosulfan-fludarabina-tiotepa lub busulfan-cyklofosfamid-melfalan. Na podstawie danych międzynarodowej grupy EWOG zajmującej się leczeniem JMML u dzieci, wyleczalność po allogenicznym przeszczepieniu szpiku wynosi 45-80 % w zależności od podtypu choroby. Pacjenci po przeszczepieniu szpiku są objęci opieką medyczną przez wiele lat, aby można było wcześnie wykryć i leczyć możliwe powikłania po leczeniu.

Szczególne sytuacje u dzieci z JMML

1. Dzieci z JMML na podłożu wrodzonych zespołów niezależnie od nowotworu wymagają opieki specjalistycznej w poradniach neurofibromatozy lub rasopatii.
2. U dzieci z wrodzoną mutacją CBL istnieje ryzyko pogorszenia wzroku, kardiomiopatii, zapaleń naczyń, upośledzenia rozwoju psychicznego i fizycznego. U dzieci tych należy wykonywać badania:
   1. Morfologia z rozmazem ręcznym – raz w miesiącu.
   2. Raz w roku badania:

• usg brzucha,
• badanie słuchu,
• badanie wzroku, z powodu ryzyka wystąpienia atrofii nerwu wzrokowego,
• badanie echokardiograficzne – ocena w kierunku kardiomiopatii.

Literatura

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H TJ, ed. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues WHO Classification of Tumours, Revised 4th Edition. IARC; 2017.

2. EWOG-MDS 2006. Prospective non–randomized multi-center study for epidemiology and characterization of Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML) in childhood. https://ewog-mds.de/fileadmin/mediapool/10_andere/ewog-mds/pdf/protocoldocs/mds_2006/masterprotocol20061130international.pdf. Published 2006.

3. Guidelines for Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) in Childhood MDS and JMML for Patients enrolled in EWOG-MDS Studies. 2016. https://ewog-mds.de/fileadmin/mediapool/10_andere/ewog-mds/pdf/protocoldocs/other/ConsensusGuidelinesHSCTinMDSandJMML_v1.34.pdf.

Marek Ussowicz

Dowiedz się więcej: